昭和３４年、脳卒中、心疾患、及びがん等の成人病の研究並びに対策を確立するため、大阪府では全国に先駆けて、成人病センターを開設しました。また、死因の第一位で国民病といわれている脳卒中の予防をはかるため、調査部集検一課が設置されました。当時、脳卒中の原因や死亡の実態すら十分把握されていませんでしたが、集検一課長の小町喜男氏（現府立健康科学センター顧問）が、先駆的に循環器疾患の予防のための疫学研究と実践活動を開始されました。
後に、組織は課から部となり、健診・研究スタッフが充実し、日本の循環器疾患予防の疫学研究と対策に先導的な役割を果たしました。これが大阪府立健康科学センターの母体となりました。

大阪府立健康科学センター設立の契機になったのは、平成４年大阪府衛生対策審議会がうちだした「森ノ宮健康ゾーン構想」であります。これは、成人病予防から治療にいたる一貫体制を整備するため、専門施設（大阪府立成人病センター、大阪がん予防健診センター、大阪府立公衆衛生研究所）が集中する森ノ宮地区に府民の健康づくりの拠点を整備することです。

平成７年、自治省のリーディングプロジェクト(以下「リープロ」という)に「大阪府森ノ宮健康ゾーン推進計画」が指定を受けました。
リープロとは、国が都道府県などの地方自治体の先導的な地域づくりに積極的に支援するために設けた制度であり、地域総合整備事業債の適用を受けています。

平成１３年３月、大阪府議会で設置条例である「大阪府立健康科学センター条例」が可決され、同年３月には本体建物が竣工しました。４月には管理運営を（財）大阪府保健医療財団に委託し、７月には、大阪府立健康科学センターとして業務を開始しました。